Vitamina D
Vitamina D faz parte de um grupo de secosteroides solúveis em gordura responsáveis por aumentar a absorção intestinal de cálcio, magnésio e fosfato e por muitos outros efeitos biológicos. Em humanos, os compostos mais importantes neste grupo são a vitamina D3 (também conhecida como colecalciferol) e a vitamina D2 (ergocalciferol).
(feito a partir de 7-desidrossitosterol) Existem várias formas (vitaminas) de vitamina D. As duas formas principais são a vitamina D2 ou ergocalciferol e a vitamina D3ou colecalciferol. A vitamina D sem um subscrito refere-se a D2 ou D3, ou a ambos, e é conhecida coletivamente como calciferol. A vitamina D2 foi caracterizada quimicamente em 1931. Em 1935, a estrutura química da vitamina D3 foi definida e resultou da irradiação ultravioleta do 7-desidrocolesterol. Uma nomenclatura química para as formas de vitamina D foi recomendada em 1981, mas nomes alternativos permanecem de uso comum. Quimicamente, as várias formas de vitamina D são secosteroides, isto é, esteroides nos quais uma das ligações dos anéis de esteroides é quebrada. A diferença estrutural entre a vitamina D2 e a vitamina D3 está na cadeia lateral, que contém uma ligação dupla, entre os carbonos 22 e 23, e um grupo metil no carbono 24 na vitamina D2.
O metabólito ativo da vitamina D, calcitriol, medeia seus efeitos biológicos ligando-se ao receptor da vitamina D (VDR), que está localizado principalmente nos núcleos das células-alvo. A ligação do calcitriol ao VDR permite que o VDR atue como um fator de transcrição que modula a expressão gênica de proteínas de transporte (como TRPV6 e calbindina), que estão envolvidas na absorção de cálcio no intestino. O receptor da vitamina D pertence à superfamília de receptores nucleares de receptores de esteroides/hormônios tireoidianos, e os VDRs são expressos por células na maioria dos órgãos, incluindo cérebro, coração, pele, gônadas, próstata e mama. A ativação do VDR no intestino, osso, rim e células da glândula paratireóide leva à manutenção dos níveis de cálcio e fósforo no sangue (com a ajuda do hormônio da paratireóide e calcitonina) e à manutenção da densidade óssea. Um dos papéis mais importantes da vitamina D é manter o equilíbrio do cálcio nos ossos, promovendo a absorção de cálcio nos intestinos, promovendo a reabsorção óssea pelo aumento do número de osteoclastos, mantendo os níveis de cálcio e fosfato para a formação óssea e permitindo o funcionamento adequado do hormônio da paratireóide para manter o níveis adequados de cálcio no sérum. A deficiência de vitamina D pode resultar em menor densidade óssea e um risco aumentado de densidade óssea reduzida (osteoporose) ou fratura óssea, porque a falta de vitamina D altera o metabolismo mineral no corpo. Assim, a vitamina D também é crítica para a remodelação óssea por meio de seu papel como um potente estimulador da reabsorção óssea.
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Estima-se que um bilhão de pessoas em todo o mundo sejam insuficientes ou deficientes em vitamina D. A deficiência de vitamina D é generalizada na população europeia. Uma dieta com vitamina D insuficiente em conjunto com exposição inadequada ao sol causa a deficiência de vitamina D. A deficiência grave de vitamina D em crianças causa raquitismo, um amolecimento e enfraquecimento dos ossos, uma doença rara nos países desenvolvidos. A deficiência de vitamina D é encontrada em todo o mundo em idosos e permanece comum em crianças e adultos. A deficiência resulta em mineralização óssea prejudicada e dano ósseo que leva a doenças que amolecem os ossos, incluindo raquitismo em crianças e osteomalácia em adultos. O calcifediol baixo no sangue (25-hidroxivitamina D) pode resultar da baixa exposição ao sol. A deficiência de vitamina D pode fazer com que a absorção intestinal do cálcio da dieta caia para 15%. Quando não possui a deficiência, o indivíduo costuma absorver entre 60 e 80%.
Saúde óssea
O raquitismo, uma doença infantil, é caracterizada pelo crescimento prejudicado e ossos fracos, deformados e moles que se dobram e se curvam com o peso quando as crianças começam a andar. O raquitismo geralmente aparece entre os 3 e 18 meses de idade. Os casos continuam a ser relatados na América do Norte e em outros países ocidentais e são vistos principalmente em bebês amamentados e naqueles com pele mais escura. Essa condição é caracterizada por pernas arqueadas, que podem ser causadas por deficiência de cálcio ou fósforo, bem como por falta de vitamina D; hoje, é amplamente encontrada em países menos desenvolvidos na África, Ásia ou Oriente Médio e naqueles com doenças genéticas, como o raquitismo por deficiência de pseudovitamina D.
Pigmentação da pele
Pessoas de pele escura que vivem em climas temperados demonstraram ter baixos níveis de vitamina D, mas o significado disso não é certo. Pessoas de pele escura são menos eficientes na produção de vitamina D porque a melanina na pele impede a síntese de vitamina D. A deficiência de vitamina D é comum em hispânicos e afro-americanos nos Estados Unidos, com níveis caindo significativamente no inverno. Isso se deve aos níveis de melanina na pele, pois atua como um protetor natural da exposição ao sol.
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A suplementação com vitamina D é um método confiável para prevenir ou tratar o raquitismo. Os efeitos da suplementação de vitamina D na saúde não esquelética são incertos. Uma revisão de 2013 não encontrou nenhum efeito da suplementação nas taxas de doenças não esqueléticas, exceto uma redução provisória na mortalidade em idosos. Os suplementos de vitamina D não alteram os resultados de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou doença cerebrovascular, cancro, fraturas ósseas ou osteoartrite do joelho. Os baixos níveis de vitamina D podem resultar de doenças, em vez de causar doenças. Um relatório do Instituto de Medicina dos Estados Unidos (IOM) afirma: "Os resultados relacionados ao câncer, doenças cardiovasculares, hipertensão, diabetes e síndrome metabólica, desempenho físico, funcionamento imunológico, distúrbios autoimunes, infecções, funcionamento neuropsicológico e pré-eclâmpsia não poderiam ser associados de forma confiável com a ingestão de cálcio ou vitamina D e frequentemente eram conflitantes. " Alguns pesquisadores afirmam que o IOM foi muito definitivo em suas recomendações e cometeu um erro matemático ao calcular o nível de vitamina D no sangue associado à saúde óssea. Os membros do painel do IOM afirmam que usaram um "procedimento padrão para recomendações dietéticas" e que o relatório se baseia solidamente nos dados. A pesquisa sobre suplementos de vitamina D, incluindo ensaios clínicos em grande escala, continua.
Mortalidade, todas as causas
Foi descoberto que a suplementação de vitamina D3 leva a um risco reduzido de morte em idosos, mas o efeito não foi considerado pronunciado, ou certo o suficiente, para tornar a ingestão de suplementos recomendável. Outras formas (vitamina D2, alfacalcidol e calcitriol) não parecem ter nenhum efeito benéfico em relação ao risco de morte. Os níveis sanguíneos elevados parecem estar associados a um menor risco de morte, mas não está claro se a suplementação pode resultar neste benefício. Tanto o excesso quanto a deficiência de vitamina D parecem causar funcionamento anormal e envelhecimento prematuro. A relação entre as concentrações séricas de calcifediol e todas as causas de mortalidade é "em forma de U": a mortalidade é elevada em níveis altos e baixos de calcifediol, em relação a níveis moderados. Os danos da vitamina D parecem ocorrer em um nível mais baixo de vitamina D na população negra do que na população branca.
Saúde óssea
Em geral, nenhuma boa evidência suporta a crença comum de que os suplementos de vitamina D podem ajudar a prevenir a osteoporose. Seu uso geral para a prevenção desta doença em pessoas sem deficiência de vitamina D, portanto, provavelmente não é necessário. Para pessoas mais velhas com osteoporose, tomar vitamina D com cálcio pode ajudar a prevenir fraturas de quadril, mas também aumenta ligeiramente o risco de problemas estomacais e renais. Um estudo descobriu que a suplementação com 800 UI ou mais por dia, em pessoas com mais de 65 anos foi "algo favorável na prevenção de fratura de quadril e fratura não vertebral". O efeito é pequeno ou nenhum para pessoas que vivem de forma independente. Os baixos níveis séricos de vitamina D foram associados a quedas e à baixa densidade mineral óssea. Tomar vitamina D extra, no entanto, não parece alterar o risco.
Câncer
Os suplementos de vitamina D têm sido amplamente comercializados por suas alegadas propriedades anticâncer. Associações foram mostradas em estudos observacionais entre baixos níveis de vitamina D e o risco de desenvolvimento de certos tipos de câncer. Não está claro, entretanto, se a ingestão de vitamina D adicional na dieta ou como suplementos afeta o risco de câncer. Avaliações têm descrito a evidência como sendo "inconsistente, inconclusiva quanto à causalidade e insuficiente para informar as necessidades nutricionais" e "não suficientemente robusta para tirar conclusões". Uma revisão de 2014 descobriu que os suplementos não tiveram efeito significativo no risco de câncer.
Sistema cardiovascular
Tomar suplementos de vitamina D não reduz significativamente o risco de acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio ou doença isquêmica do coração. A suplementação pode não ter efeito sobre a pressão arterial.
Sistema imune
Em geral, a vitamina D atua ativando o sistema imunológico inato e amortecendo o sistema imunológico adaptativo com efeitos antibacterianos, antivirais e anti-inflamatórios. A deficiência da vitamina D tem sido associada ao aumento do risco ou gravidade de infecções virais, incluindo HIV e COVID-19. Os baixos níveis de vitamina D parecem ser um fator de risco para tuberculose e, historicamente, era usada como tratamento. A suplementação de vitamina D em baixas doses (400 a 1000 UI/dia) pode diminuir ligeiramente o risco geral de infecções agudas do trato respiratório. Os benefícios foram encontrados em crianças pequenas e adolescentes (idades entre 1 e 16 anos) e não foram confirmados com doses mais altas (> 1000 UI por dia ou mais). A suplementação de vitamina D reduz substancialmente a taxa de exacerbações moderadas ou graves da DPOC em pessoas com níveis basais de 25 (OH) D abaixo de 25 nmol/L, mas não naquelas com deficiência menos grave.
Outras condições
Diabetes - Uma revisão sistemática de 2014 concluiu que os estudos disponíveis não mostram evidências de que a suplementação de vitamina D3 tenha um efeito na homeostase da glicose ou na prevenção do diabetes. Um artigo de revisão de 2016 relatou que, embora haja evidências crescentes de que a deficiência de vitamina D pode ser um fator de risco para diabetes, as evidências gerais sobre os níveis de vitamina D e diabetes mellitus são contraditórias, exigindo mais estudos. TDAH - Uma meta-análise de estudos observacionais mostrou que crianças com TDAH têm níveis mais baixos de vitamina D e que havia uma pequena associação entre níveis baixos de vitamina D no momento do nascimento e desenvolvimento posterior de TDAH. Vários pequenos ensaios clínicos randomizados de suplementação de vitamina D indicaram melhora dos sintomas de TDAH, como impulsividade e hiperatividade.
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Níveis recomendados
Várias instituições propuseram recomendações diferentes para a quantidade de ingestão diária de vitamina D. Elas variam de acordo com a definição precisa, idade, gravidez ou lactantes, e as suposições de extensão feitas em relação à síntese de vitamina D da pele. Conversão: 1 µg (micrograma) = 40 UI (unidades internacionais). O Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido (NHS) recomenda que pessoas com risco de deficiência de vitamina D, bebês amamentados, bebês alimentados com fórmula que tomam menos de 500 ml/dia e crianças de 6 meses a 4 anos, devem tomar suplementos de vitamina D diariamente durante todo o o ano para garantir a ingestão suficiente. Isso inclui pessoas com síntese cutânea limitada de vitamina D, que não costumam ficar ao ar livre, são frágeis, não vivem em casa, vivem em uma casa de repouso ou geralmente usam roupas que cobrem a maior parte da pele, ou com pele escura. Outras pessoas podem obter vitamina D adequada com a exposição ao sol de abril a setembro. O NHS e a Public Health England recomendam que todos, incluindo mulheres grávidas e lactantes, considerem tomar um suplemento diário contendo 10 µg (400 UI) de vitamina D durante o outono e o inverno devido baixa incidência de raios solares para a síntese de vitamina D.
Dieta
Embora a vitamina D esteja presente naturalmente em apenas alguns alimentos, é comumente adicionada como uma fortificação em alimentos industrializados. Em alguns países, os alimentos básicos são fortificados artificialmente com vitamina D. Em geral, a vitamina D3 é encontrada em alimentos de origem animal, especialmente peixes, carnes, vísceras, ovos e laticínios. A vitamina D2 é encontrada em fungos e é produzida por irradiação ultravioleta de ergosterol. O conteúdo de vitamina D2 em cogumelos e Cladina arbuscula, um líquen, aumenta com a exposição à luz ultravioleta e é emulado por lâmpadas ultravioleta industriais para fortificação. O Departamento de Agricultura dos Estados Unidos relata os conteúdos D2 e D3 combinados em um valor.
Preparo da comida
O teor de vitamina D em alimentos típicos é reduzido de forma variável com o cozimento. Alimentos cozidos, fritos e assados retiveram de 69 a 89% da vitamina D original.
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As recomendações sobre os níveis séricos recomendados de 25 (OH) D variam entre as autoridades e variam com base em fatores como a idade. Os laboratórios dos EUA geralmente relatam níveis de 25 (OH) D em ng/mL. Outros países costumam usar nmol/L. Um ng/mL é aproximadamente igual a 2,5 nmol/L. Uma revisão de 2014 concluiu que os níveis séricos mais vantajosos para 25 (OH) D para todos os resultados pareciam ser próximos a 30 ng/mL (75 nmol/L). Os níveis ideais de vitamina D ainda são controversos e outra revisão concluiu que intervalos de 30 a 40 ng/mL (75 a 100 nmol/L) deveriam ser recomendados para atletas. Parte da controvérsia se deve ao fato de vários estudos terem encontrado diferenças nos níveis séricos de 25 (OH) D entre os grupos étnicos; estudos apontam para razões genéticas e ambientais por trás dessas variações. A suplementação para atingir esses níveis recomendados pode causar calcificação vascular.
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A toxicidade da vitamina D é rara. É causada pela suplementação com altas doses de vitamina D, em vez da luz solar. O limite para a toxicidade da vitamina D não foi estabelecido; no entanto, de acordo com algumas pesquisas, o nível de ingestão superior tolerável (UL) é de 4.000 UI/dia para idades de 9 a 71 (100 µg/dia), enquanto outra pesquisa conclui que, em adultos saudáveis, a ingestão prolongada de mais de 50.000 UI/dia (1250 μg) pode produzir toxicidade evidente após vários meses e pode aumentar os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D para 150 ng/mL ou mais. Aqueles com certas condições médicas, como hiperparatireoidismo primário, são muito mais sensíveis à vitamina D e desenvolvem hipercalcemia em resposta a qualquer aumento na nutrição de vitamina D, enquanto a hipercalcemia materna durante a gravidez pode aumentar a sensibilidade fetal aos efeitos da vitamina D e levar a uma síndrome de retardo mental e deformidades faciais.
Efeitos do excesso
A overdose de vitamina D causa hipercalcemia, o que é uma forte indicação de toxicidade da vitamina D - isso pode ser observado com um aumento na micção e sede. Se a hipercalcemia não for tratada, ela resultará em depósitos excessivos de cálcio em tecidos moles e órgãos como rins, fígado e coração, resultando em dor e danos aos órgãos. Os principais sintomas da overdose de vitamina D são hipercalcemia, incluindo anorexia, náuseas e vômitos. Estes podem ser seguidos por poliúria, polidipsia, fraqueza, insônia, nervosismo, prurido e, em última instância, insuficiência renal. Além disso, podem ocorrer proteinúria, cilindros urinários, azotemia e calcificação metastática (especialmente nos rins). Outros sintomas de toxicidade da vitamina D incluem retardo mental em crianças pequenas, crescimento e formação óssea anormal, diarréia, irritabilidade, perda de peso e depressão severa.
A síntese da vitamina D na natureza depende da presença de radiação ultravioleta e subsequente ativação no fígado e nos rins. Muitos animais sintetizam vitamina D3 a partir do 7-desidrocolesterol e muitos fungos sintetizam vitamina D2 a partir do ergosterol.
Fotoquímica
A transformação que converte o 7-desidrocolesterol em vitamina D3 ocorre em duas etapas. Primeiro, o 7-desidrocolesterol é fotolisado pela luz ultravioleta em uma reação eletrocíclica de abertura do anel conrotatória de 6 elétrons; o produto é a pré-vitamina D3. Em segundo lugar, a pré-vitamina D3 se isomeriza espontaneamente em vitamina D3 (colecalciferol) em um desvio de hidreto sigmatrópico [1,7] antarafacial. À temperatura ambiente, a transformação da pré-vitamina D3 em vitamina D3 em um solvente orgânico leva cerca de 12 dias para ser concluída. A conversão da pré-vitamina D3 em vitamina D3 na pele é cerca de 10 vezes mais rápida do que em um solvente orgânico.
Síntese na pele
A vitamina D3 é produzida fotoquimicamente a partir do 7-desidrocolesterol da pele da maioria dos animais vertebrados, incluindo humanos. O precursor da vitamina D3, 7-desidrocolesterol é produzido em quantidades relativamente grandes. O 7-desidrocolesterol reage com a luz UVB em comprimentos de onda de 290 a 315 nm. Esses comprimentos de onda estão presentes na luz solar, bem como na luz emitida pelas lâmpadas UV em câmaras de bronzeamento (que produzem ultravioleta principalmente no espectro UVA, mas normalmente produzem 4% a 10% das emissões totais de UV como UVB). A exposição à luz através das janelas é insuficiente porque o vidro bloqueia quase completamente a luz UVB.
Evolução
A vitamina D pode ser sintetizada apenas por um processo fotoquímico. O fitoplâncton do oceano (como o coccolitóforo e a Emiliania huxleyi) fotossintetiza a vitamina D há mais de 500 milhões de anos. Vertebrados primitivos no oceano podiam absorver cálcio do oceano em seus esqueletos e comer plâncton rico em vitamina D. Os vertebrados terrestres precisavam de outra fonte de vitamina D além das plantas para terem seus esqueletos calcificados. Eles tiveram que ingeri-lo ou serem expostos à luz solar para fotossintetizá-lo em sua pele. Os vertebrados terrestres fotossintetizam a vitamina D há mais de 350 milhões de anos. Em pássaros e mamíferos peludos, os pelos ou penas impedem que os raios ultravioleta atinjam a pele. Em vez disso, a vitamina D é criada a partir de secreções oleosas da pele depositadas nas penas ou pelos e é obtida por via oral durante a limpeza. No entanto, alguns animais, como o rato-toupeira-pelado, são naturalmente deficientes em colecalciferol, pois os níveis séricos de vitamina D 25-OH são indetectáveis. Cães e gatos são praticamente incapazes de síntese de vitamina D devido à alta atividade da 7-desidrocolesterol redutase, mas eles a obtêm de presas.
Síntese industrial
A vitamina D3 (colecalciferol) é produzida industrialmente pela exposição do 7-desidrocolesterol à luz UVB, seguido de purificação. O 7-desidrocolesterol é uma substância natural presente nos órgãos dos peixes, principalmente no fígado, ou na gordura da lã (lanolina) das ovelhas. A vitamina D2(ergocalciferol) é produzida de forma semelhante, usando ergosterol de levedura ou cogumelos como matéria-prima.
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Ativação metabólica
A vitamina D é transportada pela corrente sanguínea para o fígado, onde é convertida no pró-hormônio calcifediol. O calcifediol circulante pode então ser convertido em calcitriol, a forma biologicamente ativa da vitamina D, nos rins. Quer seja produzida na pele ou ingerida, a vitamina D é hidroxilada no fígado na posição 25 (canto superior direito da molécula) para formar 25-hidroxicolecalciferol (calcifediol ou 25 (OH) D). Essa reação é catalisada pela enzima microssomal vitamina D 25-hidroxilase, produto do gene humano CYP2R1, e expressa pelos hepatócitos. Uma vez feito, o produto é liberado no plasma, onde é ligado a uma proteína transportadora α-globulina chamada proteína de ligação à vitamina D.
Inativação
A atividade do calcifediol e do calcitriol pode ser reduzida por hidroxilação na posição 24 pela vitamina D3 24-hidroxilase, formando secalciferol e calcitetrol, respectivamente.
Diferença entre substratos
A vitamina D2(ergocalciferol) e a vitamina D3(colecalciferol) compartilham um mecanismo de ação semelhante ao descrito acima.. Os metabólitos produzidos pela vitamina D2 às vezes são nomeados com um prefixo er- ou ergo para diferenciá-los dos equivalentes baseados em D3
Mecanismos intracelulares
O calcitriol entra na célula-alvo e se liga ao receptor da vitamina D no citoplasma. Esse receptor ativado entra no núcleo e se liga aos elementos de resposta à vitamina D (VDRE), que são sequências de DNA específicas dos genes. A transcrição desses genes é estimulada e produz maiores níveis das proteínas que medeiam os efeitos da vitamina D.
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Os pesquisadores americanos Elmer McCollum e Marguerite Davis em 1914 descobriram uma substância no óleo de fígado de bacalhau que mais tarde foi chamada de "vitamina A". O médico britânico Edward Mellanby notou que cães alimentados com óleo de fígado de bacalhau não desenvolveram raquitismo e concluiu que a vitamina A, ou um fator intimamente associado, pode prevenir a doença. Em 1922, Elmer McCollum testou óleo de fígado de bacalhau modificado, no qual a vitamina A havia sido destruída. O óleo modificado curou os cães doentes, então McCollum concluiu que o fator do óleo de fígado de bacalhau, que curava o raquitismo, era diferente da vitamina A. Ele a chamou de vitamina D porque foi a quarta vitamina a ser nomeada. Não se percebeu inicialmente que, ao contrário de outras vitaminas, a vitamina D pode ser sintetizada por humanos por meio da exposição à luz ultravioleta. Em 1925,. foi estabelecido que quando o 7-deidrocolesterol é irradiado com luz, uma forma de vitamina solúvel em gordura é produzida (agora conhecida como D3). Alfred Fabian Hess afirmou: "Luz é igual a vitamina D." Adolf Windaus, da Universidade de Göttingen, na Alemanha, recebeu o Prêmio Nobel de Química em 1928 por seu trabalho sobre a constituição dos esteróis e sua conexão com as vitaminas. Em 1929, um grupo do NIMR em Hampstead, Londres, trabalhava na estrutura da vitamina D, que ainda era desconhecida, assim como na estrutura dos esteroides. Realizou-se uma reunião com J.B.S. Haldane, J.D. Bernal e Dorothy Crowfoot para discutir possíveis estruturas, que contribuíram para reunir uma equipe. A cristalografia de raios X demonstrou que as moléculas de esterol eram planas, não como proposto pela equipe alemã liderada por Windaus. Em 1932, Otto Rosenheim e Harold King publicaram um artigo apresentando estruturas para esteróis e ácidos biliares que encontraram aceitação imediata A colaboração acadêmica informal entre os membros da equipe Robert Benedict Bourdillon, Otto Rosenheim, Harold King e Kenneth Callow foi muito produtiva e levou ao isolamento e caracterização da vitamina D. Nesse momento, a política do Conselho de Pesquisa Médica era não patentear descobertas, acreditando que os resultados da pesquisa médica devem ser abertos a todos. Na década de 1930, Windaus esclareceu ainda mais a estrutura química da vitamina D.
