Ativador do plasminogênio tecidual
Ativador do plasminogênio tecidual é uma protease sérica secretada que converte a proenzima plasminogênio em plasmina, que é uma enzima fibrinolítica. O plasminogênio é sintetizado como uma cadeia única que é clivada pela t-PA na plasmina de duas cadeias ligadas por dissulfato.
O tPA e a plasmina são as enzimas essenciais da via fibrinolítica na qual ocorre a geração de plasmina mediada por tPA. Concretamente, o tPA cliva o zimogénio plasminogénio no seu ligação peptídica Arg561-Val562, formando a serina protease plasmina. O aumento desta atividade enzimática causa hiperfibrinólise, que se manifesta como um excesso de hemorragia ou um aumento da permeabilidade vascular. O decréscimo da atividade origina hipofibrinólise, que pode dar lugar a trombose ou embolismo. Em pacientes de acidentes vascular cerebral isquémicos, a diminuição da atividade do tPA está associada a um aumento da concentração plasmática de P-selectina. O tPA também desempenha um papel na migração celular e na remodelação de tecidos.
Fisiologia e regulação
Uma vez no corpo, o tPA administrado pode seguir três rotas; uma delas resulta na atividade trombolítica (ver figura). Após a administração e libertação, o tPA pode ser absorvido pelo fígado e depurado (eliminado) através de recetores desse órgão. Um dos recetores específicos responsável por estes processos é a proteína LRP1. Além disso, o tPA pode ligar-se a um inibidor do ativador do plasminogénio (PAI), o que resulta na inativação da sua atividade, e isto é seguido da sua depuração do corpo pelo fígado. Finalmente, o tPA pode ligar-se ao plasminogénio clivando e separando dele a plasmina. A plasmina, outro tipo de protease, pode ligar-se depois ao inibidor do plasminogénio ou funcionar degradando os coágulos de fibrina, que é a via mais utilizada e desejada no uso clínico.
O ativador do plasminogénio tecidual é uma proteína codificada no gene PLAT humano, situado no cromossoma 8, que contém 14 exões. O transcrito primário produzido por este gene sofre empalme alternativo, originando vários transcritos, um dos quais codifica uma isoforma que é processada proteoliticamente.
O tPA é utilizado nalguns casos de doenças que produzem coágulos sanguíneos, como a embolia pulmonar, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral, num tratamento médico chamado trombólise. O seu uso mais comum é nos AVC (Acidentes Vasculares Cerebrais) isquémicos. Pode ser administrado de forma sistémica, no caso de enfarte do miocárdio, AVC isquémico e na maioria dos casos de embolia pulmonar maciça aguda ou ser administrado através de um cateter arterial diretamente no local da oclusão no caso de trombos arteriais periféricos e trombos nas veias profundas proximais da perna.
AVC isquémico
Foram realizados doze ensaios de alta qualidade em larga escala sobre o rtPA no AVC isquémico agudo. Uma metanálise desses ensaios concluiu que o rtPA administrado nas primeiras 6 horas após um AVC aumenta significativamente as possibilidades de sobreviver e não ser uma pessoa dependente no seguimento final, especialmente em pacientes tratados nas 3 primeiras horas. No entanto, detetou-se também uma significativa mortalidade, principalmente devido a hemorragias intracranianas aos 7 dias, mas posteriormente a mortalidade não era significativa entre os pacientes tratados e não tratados. Sugeriu-se que para que o tPA seja efetivo no AVC isquémico, deve ser administrado o mais rapidamente possível após o início dos sintomas do AVC, supondo que os pacientes se apresentem nas Urgências a tempo. Muitas diretrizes como a da AHA interpretaram este conjunto de estudos sugerindo que existem subgrupos específicos que podem beneficiar do tPA e recomendam o seu uso numa janela de tempo limitada após o início do AVC. As diretrizes dos protocolos indicam o seu uso intravenoso dentro das primeiras três horas após o evento, depois das quais as suas desvantagens podem ser maiores que os seus benefícios.
