Autofagia

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Reconhecida nos anos 1970 por Daniel Klionsky, pesquisador da Universidade de Michigan, Estados Unidos, a autofagia passou quase três décadas vista apenas como uma forma, inicialmente sem muita importância, de a célula se livrar de si mesma. Por essa razão, foi chamada de morte celular programada tipo 2 para diferenciar da apoptose, ou morte tipo 1, muito mais estudada. Pode-se dizer que a autofagia antecede a morte celular ou que é cruzada à morte celular, mas hoje não é mais correto afirmar que a autofagia seja um tipo de morte celular, pois sua existência está melhor associada a resistência e sobrevivência. Os genes que controlam a autofagia começaram a ser identificados em 1997, inicialmente em leveduras, organismos unicelulares, empregados na fabricação de pão, vinho, cerveja e álcool combustível. A partir dos genes, os especialistas conheceram quais são e como interagem as proteínas que levam adiante esse mecanismo flexível de reciclagem de componentes celulares.

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Foram identificadas algumas dezenas de proteínas diferentes em células de levedura e de animais que participam no processo, que deve ser regulado rigorosamente: um pouco a mais ou um pouco a menos já pode ser deletério. Todo o processo ocorre na seguinte sequência de etapas: Em células como os neurônios, hepatócitos e células musculares cardíacas, os fagolisossomos não completam a digestão total da organela, sendo convertidos em corpos residuais. Com o avanço da idade, esses corpos formam pigmentos de inclusão que são acumulados no citosol.

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A autofagia pode ser tanto não seletiva como seletiva. Na autofagia não seletiva, uma porção do citoplasma é sequestrada em autofagossomos. Pode ocorrer, por exemplo, em condições de privação alimentar: quando os nutrientes externos são limitados (jejum prolongado), os metabólitos derivados da digestão do citosol capturado podem ajudar a célula a sobreviver. Na autofagia seletiva, cargas específicas são empacotadas dentro dos autofagossomos que tendem a conter pouco citosol, e sua forma reflete a forma da carga. A autofagia seletiva medeia a degradação de mitocôndrias, ribossomos e RE que estão debilitados ou indesejados; ela também pode ser utilizada para destruir micróbios invasores. A autofagia seletiva de mitocôndrias deterioradas ou danificadas é chamada de mitofagia. Quando as mitocôndrias funcionam normalmente, a membrana interna mitocondrial é energizada por um gradiente eletroquímico de H+ que direciona a síntese de ATP e a importação de proteínas precursoras mitocondriais e de metabólitos. As mitocôndrias danificadas não podem manter o gradiente, então a importação de proteínas é bloqueada. Como consequência, uma proteína-cinase chamada Pink1, que, em geral, é importada para as mitocôndrias, fica retida sobre a superfície mitocondrial onde recruta a ubiquitina-ligase Parkin do citosol. A Parkin realiza a ubiquitinação das proteínas da membrana mitocondrial externa, o que marca a organela para destruição seletiva nos autofagossomos. Mutações na Pink1 ou Parkin causam uma forma de aparecimento precoce da doença de Parkinson, uma doença degenerativa do sistema nervoso central. Não se sabe por que os neurônios que morrem prematuramente nessa doença são particularmente dependentes da mitofagia.

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ATG é a abreviatura de "AuTophaGy" (autofagia em inglês), que se aplica tanto a genes como a proteínas relacionadas com o processo biológico da autofagia. Existem cerca de 16 a 20 genes ATG conservados que codificam muitas proteínas ATG essenciais conservadas desde leveduras até seres humanos. ATG pode fazer parte do nome da proteína (como ATG7 [en]) ou do nome do gene (como ATG7), embora nem todas as proteínas e genes ATG sigam esse padrão (como ULK1). Para dar exemplos específicos, a enzima UKL1 (complexo quinase) induz a biogénese do autofagossoma, e a ATG13 (proteína 13 relacionada com a autofagia) é necessária para a formação do fagossoma. A autofagia é executada pelos genes ATG. Antes de 2003, eram utilizados dez ou mais nomes, mas depois dessa data, uma nomenclatura unificada foi criada por pesquisadores da autofagia fúngica. Os primeiros genes da autofagia foram identificados por triagens genéticas realizadas em Saccharomyces cerevisiae. Após a sua identificação, esses genes foram caracterizados funcionalmente e os seus ortólogos em uma variedade de organismos diferentes foram identificados e estudados. Atualmente, trinta e seis proteínas Atg foram classificadas como especialmente importantes para a autofagia, das quais 18 pertencem ao mecanismo central.

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Além de participar do processo natural de reciclagem de estruturas, em outras determinadas condições fisiológicas, pode ocorrer um aumento da autofagia. Isso acontece, por exemplo, nas glândulas mamárias quando termina a lactação. Durante a gravidez, aumenta o número de células secretoras dessas glândulas, para produzir leite após o parto. Terminado o período de lactação, ocorre a destruição autofágica dos restos de secreção e das organelas não mais necessárias. As enzimas lisossômicas, algumas vezes, também participam da digestão de moléculas extracelulares. Um aumento nos níveis citosólicos de Ca2+ induz a fusão da membrana dos lisossomos com a membrana plasmática, fazendo com que as enzimas sejam exocitadas no meio extracelular. Essa secreção das enzimas lisossômicas ocorre em condições normais, como, por exemplo, na remodelação dos ossos durante o crescimento, quando as enzimas lisossômicas digerem a matriz óssea para possibilitar o crescimento do esqueleto.